BÜLTEN YAZILARI — 09 Ağustos 2012 at 12:20

Lipid düşürücü tedavi ve askeri havacılar

by

Koroner kalp hastalığı (KKH) 45 yaş üstü erkeklerde ve 55 yaş üstü kadınlarda, hastalık ve ölümlerin ilk nedenleri arasındadır. KKH, pilotların tıbbi sertifikalarının iptallerinin % 50’sini oluşturur ve askeri havacıların zamanından önce yer görevine verilmelerinin önemli bir nedenidir.

Her ne kadar uçuş mürettebatında genel popülasyonla karşılaştırıldığında yaş, sosyal sınıf ve daha düşük sigara tüketimi bakımından KKH riski daha düşük olsa da, NATO ülkelerinde askeri havacılarda hiperlipidemiye sık rastlandığı ve bu oranın % 30-68,5 olduğu bildirilmiştir.
Bugün kan yağları bozukluklarının teşhis ve tedavisinde büyük ilerlemeler kaydedilmiştir. Bu makalede aşağıdaki maddelere dair olarak askeri havacılardaki Lipit bozukluklarının teşhis ve tedavisi derlenmiştir.
1. Uçuş mürettebatının Lipit bozuklukları yönünden gözlenmesi
2. KKH riskinin belirlenmesi
3. Kısa dönem yan etkileri, uzun dönem güvenliği ve etkinliğine göre diyet ve ilaç tedavisi endikasyonu
4. Lipit düşürücü ilaç kullanırken uçuş ekibinin durumunun idamesi

Gözlemleme:
Genel gözlemleme amaçları için, rasgele tokluk total plazma kolesterolü ve HDL bakılması uygundur. Eğer açlık (gece boyunca 12-14 saatlik yemek yememe) durumundaki lipoprotein profili elde edilebiliyorsa, trigliserit seviyesi için ikinci bir ölçüme gerek kalmaz. Eğer trigliserit seviyesi <4.5 mmol/L ise LDL, Frieiwald’un formülüne göre hesaplanabilir. Aynı kan örneğinden lipoprotein ve fibrinojen de ölçülebilir.

KKH Risk Durumu Belirlenmesi:
Kardiyovasküler risk faktörleri: Değiştirilebilir risk faktörleri şöyledir,
a. doymuş yağ oranı yüksek diyet
b. sigara kullanımı
c. aşırı alkol tüketimi
d. fiziksel inaktivite
e. şişmanlık
f. yüksek plazma total kolesterol (LDL) ve trigliserit; düşük HDL
g. hipertansiyon
h. diyabet
i. trombojenik faktörler

Değiştirilemez risk faktörleri;
a. yaş (erkek≥45 , kadın≥55 yaş)
b. aile hikayesinde KKH ya da erken yaşta diğer bir damar sertliğine bağlı hastalık (erkek<55, kadın≤65 yaş)
c. kişisel öyküde KKH ya da diğer bir damar sertliği hastalığı

Diyet Tedavisi: diyet tedavisi, vücut ağırlığının olması gereken düzeye getirilmesi, aerobik egzersizler, sağlıklı yaşam tarzı ve sigaranın bırakılması kolesterol düşürücü stratejinin temelidir.
Lipit düşürücü ilaçların kullanılması düşünülmeden en az 3-6 ay önceden diyete başlanmış olmalıdır. Havacılar yüksek motivasyonlu kişilerdir ve hedeflenen total kolesterol ve LDL seviyelerine ulaşana dek tüm diyet tedavilerinde sağlıklı yaşam tarzı desteklenmelidir. Ortalama olarak diyet tedavileriyle kolesterolde % 10 azalma görülür, ancak bazı insanlarda tek başına diyet yeterli olmaz ve Lipit düşürücü ilaç kullanılması gerekir.

İlaç tedavisi :
İlaç tedavisi, KKH için yüksek risk grubunda olan askeri havacılarda diyet ve sağlıklı yaşam tarzının belirlenen hedef seviyelere ulaşmakta başarısız kaldığı durumlarda, ikinci veya üçüncü öncelikte kullanılmalıdır.
Askeri havacıların pek çoğu ikinci ya da üçüncü önceliktedirler, çünkü KKH oluşmuş olan birinci önceliktekiler çoktan yer görevine alındıklarından bu tartışmanın dışında kalırlar. Bu nedenle bütün hiperlipidemi vakalarında diyet tedavisi uygulanmalı ve ilaç tedavisi başladıktan sonra da devam etmelidir.
Bir havacıda ilaç kullanma kararı uzun dönemli bir tedaviye karar vermek demektir. Etkili olması için, tedavi başlamadan önce tedavinin hedefleri hem doktor hem de havacı için açık ve net olmalıdır ve tedavi havacının uçuş görevlerine devam etme konumu mümkünse korumalıdır.
Lipit düşürücü ilaçların ana sınıfları şöyledir:
1. Safra asidi sekestranları kolestramin (Questran) ve kolestipol (Colestid)
2. Fibrik asit türevleri gemfibrozil (Lopid), klofibrat (Atromid), bezafibrat (Bezalip), fenofibrat (Lipantil) ve siprofibrat (Modalim)
3. Hidroksimetilglutaril koenzim redüktaz A inhibitörleri (HMG-COA redüktaz inhibitörleri) simvastatin (Zocor), pravastatin (Lipostat), flavastatin (Lescol) ve lovastatin (Mevacor)

Diğer ilaç sınıfları; nikotinik asit, probukol (Lureselle) ve Ώ-3 yağ asitleri (Maxepa)’ dır. Hangi ilacın kullanılacağına karar verirken, etki mekanizması, endikasyonları, beklenen etkinliği ve uzun ve kısa dönemde güvenilirliği ile yan etkileri göz önünde bulundurulmalıdır.

Safra asidi sekestranları:
Safra asidi sekestranları olan kolestramin ve kolestipol’un her ikisi de, barsakta safra asitlerini bağlayarak etki gösterirler; böylece emilimlerini engelleyerek steroidlerin feçesle atılımını arttırırlar. Safra asidi sekestranları, farklı genetik ve primer hiperkolesterolemilerde etkili olurken homozigot ailesel hiperkolesterolemilerde etkisizdir. Bu ilaçlar LDL kolesterolü % 20-30 azaltır, HDL kolesterolü % 3-8 arttırır ancak plazma trigliseritinde % 10-50 değişen oranda artışa sebep olabilir. Lipoproteinin plazma konsantrasyonuna etkisi yoktur.
Bu ilaçlarda sık gözlenen yan etkiler barsak fonksiyonlarının değişmesidir; kabızlık, gaz ve daha önceden var olan hemoroitlerin tekrarlaması gibi. Folik asit ve yağda çözünür vitaminlerin emilimini azaltabilir. Laboratuar değerlerinde anormalliğe pek sık rastlanmaz ve uzun dönemde güvenlidir. Son zamanlarda, orta dereceli LDL yükselmesi olan kişilerde daha düşük dozların da yeterli etkiyi gösterdiği anlaşılmıştır (Colestipol 5-15 gr/gün).

Fibrik asit türevleri :
Fibrik asit türevleri bir grup olarak etkili trigliserit ve kolesterol düşürücü ilaçlardır. Özellikle kombine hiperlipidemisi olan hastalarda kullanışlıdırlar. Fibratların, lipoproteinlerin plazma konsantrasyonunu nasıl etkilediği ve mekanizması tam olarak anlaşılamamıştır ancak lipoprotein lipaz aktivasyonu, yağlı dokudan serbest yağ asidi salınmasını baskılamak, karaciğer trigliserit sentezi inhibisyonu ve safra içine kolesterol salınımını arttırmak gibi etkileri olduğu bilinmektedir.
Fenofibrat, siprofibrat ve bezafibrat günümüzde hızla klofibrat ve gemfibrozil’in yerini almaktadırlar. Bu yeni ajanlar daha etkilidir ve LDL kolesterolünü % 24-31 düşürürken, HDL kolesterolünü % 11-15 arttırır ve yüksek trigliserit konsantrasyonlarını % 40-60 oranında düşürebilir. Fenofibrat, KKH için yüksek risk faktörü olarak kabul edilen lipoprotein (a), fibrinojen ve ürik asit konsantrasyonlarını belirgin şekilde düşürebilme konusunda eşsizdir. Fibratlar genellikle iyi tolere edilirler ancak en sık yan etkileri gastrointestinal sorunlardır. Daha az görülen yan etkileri, baş ağrısı, isilik, ürtiker, kaşıntı, libido azalması ve jinekomastidir. Fibratlarla tedavi edilen hastaların % 5-10’unda klinik olarak belirgin yan etkiler oluşmuştur ancak ilacı kesmeye neden olacak kadar ciddi yan etki çok nadir oluşur. Fibratlarla tedavi edilen hastalarda görülen biyokimyasal değişiklikler arasında, aminotransferaz ve keratinkinaz artışı ile alkalinfosfataz azalması yer alır. Yeni fibrat analoglarının uzun dönem güvenliği iyi bulunmuştur.

HMG-CoA Redüktaz İnhibitörleri:
HMG-CoA redüktaz inhibitörleri, LDL kolesterolü plazma konsantrasyonunu düşürmek için mevcut ilaçlar arasındaki en etkili ilaçtır. İngiltere’de 3 bileşik vardır: simvastatin, pravastatin ve fluvastatin. ABD’de Lovastatin kullanmaktadır ve rivastatin adında başka bir ilaç klinik çalışmalarla değerlendirilmektedir.
HMG-CoA redüktaz inhibitörlerinin birincil etkisi, HMG-CoA redüktazı inhibe ederek kolesterol sentezine engel olur. Bunun sonucunda, karaciğer kolesterol sentezi oranı ve kolesterolün hücresel göllenmesi azalır; sonuçta hücre yüzeyinde görülen yüksek affiniteli LDL reseptörlerin sayısı artar ve reseptörle uyarılan LDL kolesterol ve VLDL (çok düşük dansiteli lipoprotein) katabolizması hızlanır. Simvastatin ve lovastatin, laktonlar olarak muamele görür ve aktif açık asitlerle dönüşümü karaciğerde gerçekleşir. Bunun aksine, pravastatin lakton yerine açık asidin sodyum tuzu olarak kontrol edilir. Simvastatin yağda çözünür, pravastatin suda çözünür ve kan-beyin bariyerini aşamaz. Statinler, plazma LDL kolesterolünü % 30-40 oranında azaltır ve HDL kolesterolündeki % 2-15’lik artışla birlikte plazma trigliseritinde % 10-30 azalmaya sebep olur.
Mevcut HMG-CoA redüktaz inhibitörleri iyi tolere edilir ve yan etkiler seyrektir. Yan etkiler, bulantı, bitkinlik, uykusuzluk, kas ağrıları, baş ağrısı, barsak fonksiyonlarında değişiklik ve ciltte isiliktir. Lipofilik HMG-CoA (simvastatin ve lovastatin)’nın santral sinir sistemi penetrasyonu özellikle askeri havacıları etkileyebilecek klinik etkiler oluşturabilir. Hastaların % 0,4-1,9’unda kas ağrısı ve karaciğer enzimlerinin üst sınırın 3 katından fazla artması görülmüştür. HMG-CoA redüktaz inhibitörlerinin insanlarda katarakta sebep olabileceği görüşü klinik olarak kanıtlanmamıştır. Bu ilaçlar 5-10 yıla kadar uzun dönemde güvenlidirler.

Diğer İlaçlar :
Nikotinik asit ve analogları, hiperlipidemik hastalarda trigliserit ve kolesterolü düşürebilir. Kızarma, bulantı ve kusma yan etkiler arasındadır ve düşük dozda aspirin kullanılarak giderilebilir. Acipimax, daha az yan etkisi olan bir nikotinik asit türevidir. Bu ajanların güvenliği iyidir.
Probucol 20 yıldan fazla zamandır klinikte kullanılmaktadır. Tam etki mekanizması bilinmemektedir. Son çalışmalar antioksidan özelliği olduğunu göstermiştir. Trigliserit konsantrasyonu etkilemezken, LDL ve HDL kolesterolünü düşürür. İlacın QT aralığını uzatma etkisi vardır. Bu etkisi ve HDL kolesterolünü düşürmesi nedeniyle klinik kullanımı azalmıştır. Maxepa, balık yağından elde edilen eicosapentaenoic asidin konsantre halidir. Esas etkisi primer hipertrigliseridemisi olan kişilerde trigliseriti düşürmektir. Son çalışmalarda LDL kolesterolün de hafif bir artışa sebep olduğu görülmüştür.

Hiperkolesterolemi için ilaç tedavi kombinasyonu:
Tek başına tedavinin tatminkar plazma LDL kolesterolüne ulaşmayı sağlayamadığı ciddi hiperkolesterolemisi olan yetişkin hastalarda 2 kolesterol düşürücü ilacın kombinasyonu faydalı olabilmektedir. Çalışmalar sonucunda en etkili ilaç kombinasyonu safra asidi sekestranları ile statinlerin kombinasyonu olarak bulunmuş ve LDL plazma konsantrasyonu % 47-64 oranında düşürmüştür. Statin ve fibrat kombinasyonu da başarılı bulunmuş, iyi tolere edilmiş ve karaciğer fonksiyonu ile kas enzimlerinde ciddi bozukluklara sebep olmamıştır ancak bazı vakalarda myositis bildirilmiştir.

Kolesterol düşürücü tedavi ve merkezi sinir sistemi:
Kolesterol merkezi sinir sisteminin önemli bir bileşenidir ve vücuttaki değiştirilemeyen kolesterol deposunun % 20’sini içerir. Kolesterol sentezini azaltan Lipit düşürücü tedavinin duygusal, entelektüel ve organik fonksiyonları da içeren merkezi sinir sisteminin fonksiyonlarını kötü yönde etkileyebilir. Lipit düşürücü tedavinin bu etkisi askeri havacılarda önemlidir.
Yapılan bir çalışmada (Muldoon ve ark.), orta yaşlı hastalarda diyet, ilaçlar ya da her ikisi ile yükselen serum kolesterolünün düşürülmesinin, KKH sebebiyle oluşan ölümleri azalttığı ancak total mortaliteyi azaltmadığı belirlenmiştir. Kontrol grubuyla karşılaştırıldığında intihar ve şiddete bağlı olarak mortalitede belirgin artış görülmüştür. Bu bağlantı için tam bir açıklama olmasa da, düşük serum kolesterol konsantrasyonunun, beyin serotonininde düşmeye ve böylece agresif davranışın baskılanmasında azalmayla beraber intihar, şiddet ve kazalara bağlı ölümlerde artış görülmüş olabilir. Bir başka çalışmada, yaşlı erkeklerde düşük plazma kolesterol seviyeleri depresif semptomlarla bağlantılı bulunmuş ve intihar ve şiddet içerikli ölüm oranındaki artışla bağlantılı olabileceği düşürülmüştür.
Cholestyramine kullanılan Lipit Research Coronary Prevention Trial (LRC) ve fibratların (gemfibrozil) kullanılan Helsinki Heart Study’de ölüm nedenleri incelendikten sonra, kaza, şiddet ve intihara bağlı ölüm artışı tartışılmıştır. Epidemiyolojik bir çalışmada, düşük kolesterol ve kısa dönemde intihar ilişkisi bulunmuştur. Ancak LRC ve Helsinki çalışmasında ölüm nedenlerinin detaylı araştırması sonunda intiharlar ve kazara ölümlerin pek çoğu daha önceden var olan alkol bağımlılığı, psikiyatrik bozukluklara bağlı ya da aktif tedavilerin kesilmesinden sonra görülmüştür.
Hidrofilik ajan olan pravastatinin aksine, simvastatin ve lovastatin lipofilik ajanlar olarak kan-beyin bariyerini aşabilirler. HMG-CoA redüktaz inhibitörlerinin santral sinir sistemine penetrasyonunun klinik etkileri olabilir. Pravastatin değil ama lovastatin ve simvastatin uyku bozuklukları ile ilgili bulunmuştur. Ancak yeni bir çalışmada, lovastatin dikkat dağılması ve zindelikte azalma ile gün içi performansını etkiler ancak bu etkiler pravastatin grubunda gözlenmemiştir. Pravastatin de lovastatin de gece uykusu ve gün içi uyku halini etkiler. Lovastatin ve pravastatin ile yapılan bir başka çalışmada uyku üzerinde ve görsel bellek, görsel ve işitsel reaksiyon zamanı, kelime öğrenmesi, birbirine geçmiş şekil testi, konuşma akışkanlık ve takip testlerini içeren merkezi sinir sistemi işlevleri üzerinde belirli bir etkisi görülmemiştir.
Bu çalışmalara göre, lipofilik HMG-CoA redüktaz inhibitörleri, kan-beyin bariyerine penetre olur ve uyku ve performansı etkiler; böylece askeri havacılarda rutin kullanım için önerilmeden önce daha fazla incelenmelidir. Kan-beyin bariyerini aşmayan hidrofilik bir ajan olan pravastatinin askeri havacılarda kullanılması uygundur.

SONUÇ :
diyet ve sağlıklı yaşam tarzı, kolesterol düşürücü uygulamalar arasında yan etkisi olmadığından askeri havacılar için en güvenli ve ilk uygulanması gereken yöntemlerdir. Safra asidi sekestranları askeri havacılar (hızlı jet pilotları) için tercih edilen ilk ilaç olmalıdır. Bu bileşikler 20 yıldan fazla zamandır kullanılmaktadır ve uzun dönemde güvenlidir. Ancak gastrointestinal yan etkileri yüzünden rezinler uygun değildirler. Bu sebeplerden rezinler havacılarda kabul edilemez ilaçlardır.
Fibratlar (bezofibrate, ciprofibrate ve fenofibrate) ve statinler (pravastatin) daha etkili Lipit düşürücü ajanlardır ve hava mürettebatı için düşünülmelidir. LDL kolesterolü düşürücü etkileri üstün, kabul edilebilirliği iyi, kısa ve orta uzun dönemde yan etkileri düşüktür. Sağlıklı olduklarından havacılar daha az toksisite yaşarlar ve yakından takiple riskler daha da azaltılır. Fibratlar ve hidrofilik statin (pravastatin) uçuş mürettebatına verildiğinde, yan etkileri gözlenmek ve laboratuar testleri yapılmak koşuluyla uygun bir süre (en az 3 ay) yer görevine alınmalıdırlar. Tedavinin ilk 6-12 ayında, 6 hafta aralıklarla ve daha sonra yılda 2-3 kez karaciğer fonksiyon testleri ve kreatin kinaz takip edilmelidir. Bu güvenlik parametreleri sağlandıktan sonra, pilot tek başına olmamak şartıyla, uçak tipine göre kalifiye bir yardımcı pilotla beraber uçuşa dönebilir. Uçuş mühendisi ve hava loadmaster ise kısıtlama olmaksızın uçuşa dönebilir ancak uzman kontrolü gerekir.

Kaynak: Lipid Lowering Therapy and Military Aviators. Khan M, Amroliwalla FK. Aviation, Space, and Environmental Medicine. Sept. 1996: 867-71

Çeviri : Doç. Dr. Muzaffer Çetingüç

Yorumlar